华南理工唐本忠院士等团队《ACS Nano》封面：利用蛋白笼包裹AIE聚集体的光强化策略在膀胱癌中实现铂类化疗药物增敏235倍

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膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一，给人类健康带来巨大危害。在治疗方面，临床上常以手术+化疗的综合治疗为主，手术治疗在一定程度上切除肉眼可见的病灶，术后辅助化疗可协助杀伤术中难以识别的微小病灶和残余肿瘤细胞。
近年来，随着荧光手术导航和光动力治疗技术在医学领域的发展，在膀胱肿瘤切除手术中，使用荧光光敏剂借助荧光膀胱镜或腹腔镜设备实现光引导的诊疗，能更加精准的切除更多肿瘤组织和杀伤难以识别的残留肿瘤病灶。在化疗中，膀胱癌的各类指南均推荐以铂类为主的综合化疗方案。然而，患者对大剂量铂类药物的不耐受和膀胱肿瘤细胞的耐药性成为了影响肿瘤化疗效果的最大障碍。如何将术中荧光导航、光疗和化疗增敏相结合并产生协同诊疗效果，是膀胱癌多功能光敏探针开发的重要难题。
近日，华南理工大学唐本忠院士团队王志明研究员课题组联合苏州大学侯建全教授团队张卫杰医生课题组合作在《ACS Nano》在线发表题为“Photo-Enhanced Chemotherapy Performance in Bladder Cancer Treatment via Albumin Coated AIE Aggregates”的封面文章（doi.org/10.1021/acsnano.1c10770）。该研究团队提出了光增强癌症化疗 (Photo-Enhanced Cancer Chemotherapy, PECC) 的策略：通过白蛋白构筑笼状结构的疏水空腔包裹具有近红外发光的聚集体，并在笼臂修饰上顺铂前药，借助EPR效应实现多功能纳米探针在肿瘤处选择性驻停；进一步光激活AIE聚集体发光实现成像，产生的光热效应驱动顺铂前药分解产生化疗效果，并结合ROS物种等激活细胞内通路，实现化疗-光疗的协同，大幅度降低了顺铂膀胱癌细胞抑制的IC50值（从Pt 1.2 mg/ml到5.12 ng/ml）。（过程如图1所示）
图1. 封面（左），光增强癌症化疗 (PECC) 策略用于近红外荧光引导的光增强化疗治疗癌症示意图（右）。
实验结果表明，在一定温度范围内，采用顺铂前药修饰的白蛋白可以和BITT分子形成稳定的纳米聚集体，并表现出良好的近红外发光，且未显现出溶血效应；当温度升高时，纳米聚集体解聚现象显著，暗示光热效应可能会促进聚集体中顺铂药物释放。光激活过程及细胞实验显示，该纳米聚集体可很容易被膀胱癌细胞有效摄取，并在光激发下有效释放ROS而实现肿瘤高表达的还原酶，从而推动释放具有治疗效应的顺铂药物，借助能级谱可以验证Pt价态的变化（图2）。该策略在多种以顺铂为一线化疗方案的癌症细胞系中均显示出Pt IC50值得显著下降（图3）。 
图2. 载有AIE光敏剂及顺铂前药的蛋白笼状纳米粒子实现光响应解聚（A）（D）（E）（F），光响应化疗前药释放（B）及肿瘤微环境GSH响应的前药还原（C）。

图3. 在肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌细胞系中实现PECC策略。
进一步的活体实验中，通过尾静脉注射方案，肿瘤边界可在近红外荧光成像中清晰显示（图4），离体器官荧光分布显示该类探针主要经肝代谢至肠道排出体外，而在肿瘤病灶处有明显靶向聚集；同时，我们的对比实验室显示，这种光辅助诊疗的顺铂前药纳米聚集体实现的极低化疗药物浓度下的活体膀胱肿瘤抑制（图4）。这些都暗示，这项技术将为未来肿瘤的术中导航、一体化光诊疗及耐药肿瘤治疗提供重要的参考价值。

图4. (A) 膀胱癌荷瘤小鼠近红外荧光成像，显示肿瘤清晰边界。(C) (D) (E) (F) PECC策略在同种异体移植瘤小鼠实现显著膀胱肿瘤抑制。
本文第一作者为苏州大学医学院在读博士生丁可珂，华南理工大学王俪蓉博士为本文的共同第一完成人，通讯作者为华南理工大学王志明研究员和苏州大学附属第一医院张卫杰医生，侯建全教授和唐本忠院士为本文的共同通讯作者。
论文信息Photo-Enhanced Chemotherapy Performance in Bladder Cancer Treatment via Albumin Coated AIE AggregatesKeke Ding, Lirong Wang, Jiamiao Zhu, Dong He, Yuhua Huang, Weijie Zhang^*, Zhiming Wang^*, Anjun Qin, Jianquan Hou^*, and Ben Zhong Tang^*
原文链接https://doi.org/10.1021/acsnano.1c10770

作者简介

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张卫杰苏州大学附属第一医院 泌尿外科张卫杰，苏州大学附属第一医院泌尿外科医生。江苏省医学会泌尿外科分会青年委员。2015年博士毕业于华中科技大学同济医学院附属协和医院，2014-2017年师从唐本忠院士在香港科技大学从事聚集诱导发光材料在生物医学方面的应用研究，2017年入职苏州大学附属第一医院泌尿外科后，在侯建全院长和黄玉华主任的带领下，主要从事AIE材料在泌尿外科的应用，如膀胱癌的光动力治疗，前列腺癌荧光手术导航，输尿管荧光成像等。近5年以第一或通讯作者的身份在Adv. Funct. Mater., Adv. Sci.， ACS Nano., Chem. Sci., ACS Appl. Mater. Inter.等国际期刊发表论文17篇，共计影响因子150+。主持国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金青年项目、苏州市“科教兴卫”青年项目等多项课题，国家发明专利2项，，曾获第六届“姑苏卫生人才”称号、2018-2019年度苏州市自然科学优秀学术论文奖等。 
王志明 研究员华南理工大学 材料科学与工程学院王志明，华南理工大学材料科学与工程学院研究员，博士生导师。2002-2011年在吉林大学完成本科到博士的学习，师从马於光院士从事有机发光材料激发态的调控研究；2011-2016年在沈阳工业大学工作，期间在华南理工大学/香港科技大学深圳研究院从事博士后研究；2016年加入华南理工大学发光材料与器件国家重点实验室工作，主要从事芳基杂环高效率深蓝光材料的设计及新型AIE荧光探针的研究，并负责推动聚集诱导发光高等研究院筹建及AIE产业化工作。以第一或通讯作者的身份在J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Angew. Chem., ACS Nano., Biomaterials, Mater. Horiz., Chem. Eng. J.等国际期刊发表论文100余篇，h影响因子为31；主持国家自然科学基金青年项目、面上项目及博士后基金特别项目等多项国家、省市校级课题，2021年获得“广东省自然科学基金杰出青年基金”资助。 
侯建全 教授苏州大学附属独墅湖医院侯建全，苏州大学附属独墅湖医院院长，博士生导师。享受国务院政府特殊津贴，江苏省兴卫工程医学重点人才、江苏省333工程和六大高峰培养人才、江苏省突出贡献中青年专家，苏州市姑苏卫生领军人才等。长期从事泌尿系肿瘤和肾脏移植免疫的临床工作及基础研究。共发表SCI论文80余篇，主/参编泌尿外科专著5部。研究成果获教育部科技进步二等奖2次，国防科学技术三等奖1次，华夏医学一等奖1次、中华医学会科技进步奖2次，江苏省科技进步二、三等奖4次，江苏省医学科技一等奖1次。主持国家自然科学基金面上项目5项及教育部、科技部、卫生部课题多项。现任中华医学会泌尿外科学分会常委，江苏省医师协会副会长，江苏省医师协会泌尿外科医师分会会长，江苏省医学会泌尿外科学分会前任主任委员，江苏省抗癌协会主任委员，江苏省医学会常务理事，江苏省医院协会副会长。 
唐本忠 教授香港中文大学 （深圳）唐本忠，香港中文大学（深圳）冠名校长讲座教授，理工学院院长，博士生导师；中国科学院院士、发展中国家科学院院士、亚太材料科学院院士、国际生物材料科学与工程学会联合会会士、英国皇家化学会会士、中国化学会会士。1982年于华南理工大学获学士学位，1985年、1988年先后获日本京都大学硕士、博士学位；曾在多伦多大学从事博士后研究工作。1994年加入香港科技大学任教，2008年晋升为讲座教授，2021年加入香港中文大学（深圳）。唐本忠院士主要从事高分子化学和先进功能材料研究，特别是在聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）这一化学和材料前沿领域取得了原创性成果，是AIE概念的提出者和研究的引领者。目前已发表学术论文1700多篇，总引超130000次，h影响因子为160，拥有100多项授权专利。现任德国Wiley出版社发行的Aggregate(《聚集体》)杂志主编。唐本忠院士获得多项奖励，Nano Today Award奖项（2021），国家自然科学一等奖（2017），何梁何利科学与技术进步奖（2017）、第27届Khwarizmi国际科学奖（2014）、美国化学会高分子学术报告奖（2012）、国家自然科学二等奖（2007）、Croucher基金会高级研究员奖（2007）、中国化学会王葆仁奖（2007）和Elsevier出版社冯新德聚合物奖（2007）等。

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